Retinoblastoma Hereditário: Genética e Risco de Recorrência

MedEvo Ciclo Básico — Prova 2025

Enunciado

Um menino de 3 anos é diagnosticado com retinoblastoma unilateral após a mãe notar leucocoria (reflexo pupilar branco) em fotografias. O histórico familiar revela que o avô paterno teve retinoblastoma bilateral na infância e foi submetido à enucleação. O pai do menino, atualmente com 35 anos, nunca apresentou tumores oculares e possui exames oftalmológicos seriados normais. Diante da suspeita de uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer, foi realizado o sequenciamento do gene RB1, que identificou a mesma variante patogênica no probando, no avô e também no DNA extraído do sangue periférico do pai (que é assintomático). Com base no padrão de herança e nos achados moleculares, qual é a explicação mais adequada para a ausência de doença no pai e o risco de recorrência para um futuro irmão do probando?

Alternativas

1. A) Mosaicismo germinativo no pai; o risco para o próximo filho é significativamente menor que 50%.
2. B) Penetrância incompleta; o pai possui o genótipo mas não o fenótipo, com risco de 50% de transmitir o alelo.
3. C) Expressividade variável; o pai manifestará obrigatoriamente outros tumores, como osteossarcoma, na vida adulta.
4. D) Herança recessiva com pseudodominância; o risco para o próximo irmão depende do status de portadora da mãe.

Pérola Clínica

No Retinoblastoma, a penetrância é de cerca de 90%. Isso significa que 10% das pessoas com a mutação nunca desenvolverão o tumor, mas ainda podem transmitir o risco de 50% para seus filhos.

Contexto Educacional

O retinoblastoma é o tumor intraocular primário mais comum na infância, originando-se de mutações no gene supressor de tumor RB1. Na forma hereditária, a criança herda uma mutação germinativa (primeiro 'hit') e desenvolve o tumor após uma mutação somática na célula retiniana (segundo 'hit'), conforme a hipótese de Knudson. Embora a herança seja autossômica dominante, a penetrância é incompleta, o que explica por que alguns portadores da mutação não manifestam a doença clinicamente. O diagnóstico precoce via reflexo vermelho (leucocoria) é crucial para a preservação ocular e da vida. O aconselhamento genético é obrigatório em casos familiares ou bilaterais, pois o risco de novos tumores (como osteossarcomas na vida adulta) e a transmissão para descendentes são elevados. O rastreamento oftalmológico seriado em familiares de primeiro grau é a conduta padrão quando a mutação é identificada na linhagem.

Perguntas Frequentes

Qual a diferença entre penetrância e expressividade?

Penetrância é a porcentagem de pessoas com o genótipo que apresentam qualquer sinal da doença (sim ou não). Expressividade é o grau de intensidade dos sintomas em quem já é afetado.

Por que o retinoblastoma é considerado dominante se precisa de duas mutações?

Porque a probabilidade de ocorrer o segundo hit em pelo menos uma das milhões de células da retina é tão alta que a herança do primeiro hit se comporta clinicamente como dominante.

O que é um 'retinoma'?

É uma forma benigna de expressão do gene RB1 mutado, considerada uma evidência de expressividade variável ou penetrância quase completa, mas com fenótipo brando.

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