SES-RJ - Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro — Prova 2025
Um paciente de 55 anos, sem comorbidades, for diagnosticado com melanoma cutâneo em estágio IIIB, após biópsia de linfonodo sentinela positiva para metástase. O exame imuno histoquímico revelou mutação BRAF V600E. Considerando o estágio e o perfil molecular do tumor, qual é a melhor estratégia terapêutica para este paciente?
Melanoma Estágio III BRAF+ → Adjuvância com Inibidores de BRAF + MEK (ex: Dabrafenibe + Trametinibe).
Para pacientes com melanoma estágio III ressecado e mutação BRAF V600E, a terapia alvo combinada (BRAF + MEK) ou a imunoterapia com anti-PD-1 são as estratégias padrão para reduzir o risco de recorrência.
O manejo do melanoma cutâneo sofreu uma revolução com o advento das terapias sistêmicas modernas. O estágio IIIB define um grupo de alto risco para recidiva sistêmica, onde apenas a cirurgia (excisão do tumor primário e linfadenectomia ou biópsia de linfonodo sentinela) não é suficiente para garantir a cura a longo prazo. A detecção da mutação BRAF V600E abre a porta para a terapia alvo, que atua diretamente na via de sinalização oncogênica predominante do tumor. Historicamente, a dacarbazina e o interferon-alfa eram as únicas opções, mas com eficácia limitada e alta toxicidade. Hoje, o foco é a erradicação de micrometástases ocultas. A combinação de inibidores de BRAF e MEK (como Vemurafenibe/Cobimetinibe ou Dabrafenibe/Trametinibe) é preferida à monoterapia com inibidor de BRAF para evitar a resistência adquirida e reduzir efeitos colaterais cutâneos, como carcinomas espinocelulares induzidos. O tratamento adjuvante é geralmente mantido por 12 meses, visando maximizar a sobrevida livre de doença.
A mutação no gene BRAF, mais comumente a substituição V600E, ocorre em aproximadamente 40-50% dos melanomas cutâneos. Essa mutação causa uma ativação constitutiva da via MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), que promove a proliferação celular descontrolada e a sobrevivência das células tumorais, independentemente de sinais de crescimento externos. Identificar essa mutação é crucial porque ela serve como um biomarcador preditivo para a resposta à terapia alvo. Inibidores de BRAF, quando usados isoladamente, podem levar a respostas rápidas, mas a resistência costuma surgir via reativação da via MEK, justificando o uso combinado de inibidores de BRAF e MEK para um bloqueio mais eficaz e duradouro.
Atualmente, as duas principais estratégias adjuvantes para melanoma estágio III (com linfonodo positivo) são a imunoterapia e a terapia alvo. A imunoterapia utiliza inibidores de checkpoint PD-1, como Pembrolizumabe ou Nivolumabe, independentemente do status de mutação BRAF. Para pacientes com mutação BRAF V600E/K, a terapia alvo combinada com Dabrafenibe (inibidor de BRAF) e Trametinibe (inibidor de MEK) é uma alternativa altamente eficaz, conforme demonstrado no estudo COMBI-AD. Ambas as opções demonstraram melhora significativa na sobrevida livre de recorrência e sobrevida livre de metástases à distância em comparação ao placebo ou observação, que era o padrão antigo.
A escolha entre imunoterapia (anti-PD-1) e terapia alvo (BRAF/MEK) no cenário adjuvante para pacientes BRAF mutados depende do perfil de toxicidade e das comorbidades do paciente. A terapia alvo é oral e frequentemente associada a eventos adversos como febre (piréxia), calafrios e fadiga, que são geralmente manejáveis com interrupções de dose. A imunoterapia é administrada por via intravenosa e pode causar efeitos colaterais imunomediados (colite, tireoidite, hipofisite) que, embora menos frequentes, podem ser crônicos ou graves. Não há comparação direta (head-to-head) definitiva entre as duas modalidades na adjuvância, então a decisão é compartilhada entre médico e paciente, considerando logística e tolerabilidade.
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