UNESP/HCFMB - Hospital das Clínicas de Botucatu (SP) — Prova 2025
Mulher de 39 anos queixa-se de fadiga, cólicas abdominais intermitentes e episódios de urina escura, mais comumente a primeira urina da manhã. AP: sem comorbidades, menstruação com fluxo escasso, anemia crônica com ferropenia, sem melhora após reposição de ferro. Exames complementares: endoscopia e colonoscopia normais, Hb: 9,0 g/dL, Ht: 27%, VCM: 110 fL, plaquetas: 160000/mm³, glóbulos brancos: 6000/mm³, esfregaço de sangue periférico com policromasia e anisocitose, reticulócitos: 145000/mm³, teste de Coombs direto negativo, DHL elevada. Pode-se afirmar que a hipótese diagnóstica e o exame confirmatório são, respectivamente:
Tríade HPN = Hemólise intravascular (Coombs neg) + Pancitopenia + Trombose em locais atípicos.
A HPN é uma desordem clonal adquirida da célula-tronco hematopoiética. A ausência de proteínas ancoradas pelo GPI (CD55/CD59) torna as hemácias vulneráveis à lise pelo sistema complemento.
A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é causada por uma mutação somática adquirida no gene PIG-A em uma célula-tronco hematopoiética. Essa mutação impede a síntese do âncoras de GPI, necessárias para fixar proteínas reguladoras do complemento, como o CD55 e CD59, na membrana celular. Sem esses 'freios', o sistema complemento ataca as próprias células do paciente, causando hemólise intravascular, ativação plaquetária (trombose) e disfunção da medula óssea. O quadro clínico é clássico: anemia hemolítica com Coombs direto negativo, elevação de DHL, reticulocitose e episódios de dor abdominal (devido ao consumo de óxido nítrico pela hemoglobina livre, gerando distonia de músculo liso). A associação com tromboses em locais incomuns (veias hepáticas - Síndrome de Budd-Chiari, veias mesentéricas ou cerebrais) deve sempre levantar a suspeita de HPN. O tratamento evoluiu de suporte para terapias específicas com inibidores de complemento (Eculizumabe, Ravulizumabe), transformando o prognóstico da doença.
A urina escura (hemoglobinúria) na HPN ocorre devido à hemólise intravascular crônica mediada pelo complemento. Embora a hemólise ocorra durante todo o dia, a urina tende a ser mais concentrada e visivelmente escura na primeira micção da manhã. Historicamente, acreditava-se que a acidose relativa durante o sono ativava o complemento, mas hoje sabe-se que a hemólise é contínua. A hemoglobinúria livre ultrapassa a capacidade de reabsorção renal e a haptoglobina sérica, resultando em urina cor de 'chá' ou 'cola'. Com o tempo, a perda crônica de ferro pela urina pode levar à ferropenia, como visto no caso clínico.
A citometria de fluxo de sangue periférico é o padrão-ouro para o diagnóstico da HPN. Ela identifica a ausência ou redução de proteínas ancoradas pelo glicosilfosfatidilinositol (GPI) na superfície das células hematopoiéticas. Os marcadores mais utilizados são o CD55 (DAF) e o CD59 (MIRL) em hemácias e granulócitos. O uso de FLAER (aerolisina fluorescente inativa) em granulócitos e monócitos aumentou a sensibilidade do teste, permitindo detectar clones muito pequenos. O exame quantifica o tamanho do clone HPN, o que tem implicações prognósticas e terapêuticas diretas.
O Eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à proteína C5 do sistema complemento, impedindo sua clivagem em C5a e C5b. Isso bloqueia a formação do complexo de ataque à membrana (MAC), interrompendo a hemólise intravascular. O tratamento reduz drasticamente a necessidade de transfusões, melhora a fadiga, previne a insuficiência renal e, crucialmente, reduz o risco de eventos trombóticos, que são a principal causa de morte nesses pacientes. Pacientes em uso de inibidores de C5 devem ser obrigatoriamente vacinados contra Neisseria meningitidis devido ao risco aumentado de infecções meningocócicas.
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