Doença de Crohn: Azatioprina, TPMT e Otimização com Alopurinol

HOA - Hospital de Olhos de Aparecida de Goiânia (GO) — Prova 2020

Enunciado

Na Doença de Crohn (DC) a atividade aumentada da enzima tiopurinametiltransferase TPMT leva a baixa formação de 6-tioguanina e a aumento dos níveis de 6-metilmercaptopurina, com consequentes redução da eficácia e maior risco de hepatotoxicidade da azatioprina. Podemos concordar com o item:

Alternativas

1. A) Adição de alopurinol, um inibidor daxantinaoxidase capaz de desviar o metabolismo da azatioprina para a produção de 6- tioguanina, levou a significativo aumento da atividade da doença, possibilitando a redução da dose de corticosteroide, sem aumento de toxicidade hepática.
2. B) Adição de alopurinol, um inibidor daxantinaoxidase capaz de desviar o metabolismo da azatioprina para a produção de 6- tioguanina, levou a significativa diminuição da atividade da doença, possibilitando a redução da dose de corticosteroide, sem aumento de toxicidade hepática.
3. C) Adição de alopurinol, um inibidor daxantinaoxidase capaz de desviar o metabolismo da azatioprina para a produção de 6- tioguanina, levou a significativa diminuição da atividade da doença, possibilitando a aumento da dose de corticosteroide, sem aumento de toxicidade hepática.
4. D) Adição de alopurinol, um inibidor daxantinaoxidase capaz de desviar o metabolismo da azatioprina para a produção de 6- tioguanina, levou a significativa diminuição da atividade da doença, possibilitando a redução da dose de corticosteroide, mas também com aumento de toxicidade hepática.

Pérola Clínica

Doença de Crohn + Azatioprina + TPMT alta → adicionar alopurinol desvia metabolismo para 6-tioguanina, ↓ atividade da doença e ↓ toxicidade.

Resumo-Chave

Em pacientes com Doença de Crohn em tratamento com azatioprina e alta atividade da enzima tiopurinametiltransferase (TPMT), a adição de alopurinol (inibidor da xantinaoxidase) desvia o metabolismo da azatioprina para a formação de 6-tioguanina, aumentando a eficácia terapêutica e diminuindo a formação de 6-metilmercaptopurina, o que reduz a hepatotoxicidade e permite a redução da dose de corticosteroide.

Contexto Educacional

A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal crônica que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, da boca ao ânus. O tratamento frequentemente envolve imunossupressores como a azatioprina, uma pró-droga que é metabolizada em metabólitos ativos (6-tioguanina) e inativos/tóxicos (6-metilmercaptopurina). A resposta e a tolerância à azatioprina são altamente variáveis devido a polimorfismos genéticos na enzima tiopurinametiltransferase (TPMT). A TPMT é a principal enzima que inativa a azatioprina. Pacientes com alta atividade da TPMT tendem a metabolizar a azatioprina predominantemente para 6-metilmercaptopurina (6-MMP), resultando em baixa eficácia terapêutica (pouca 6-tioguanina) e maior risco de hepatotoxicidade. Por outro lado, pacientes com baixa atividade da TPMT têm maior risco de mielossupressão devido ao acúmulo excessivo de 6-tioguanina. A estratégia de adicionar alopurinol, um inibidor da xantinaoxidase, é utilizada para otimizar o tratamento em pacientes com alta atividade da TPMT ou que não respondem à azatioprina. O alopurinol desvia o metabolismo da azatioprina para a via da 6-tioguanina, aumentando a concentração do metabólito ativo e reduzindo a formação de 6-MMP. Isso leva a uma diminuição significativa da atividade da doença, permite a redução da dose de corticosteroides e, crucialmente, diminui o risco de hepatotoxicidade. No entanto, essa combinação exige monitoramento rigoroso dos hemogramas devido ao risco aumentado de mielossupressão.

Perguntas Frequentes

Qual o papel da enzima TPMT no metabolismo da azatioprina em pacientes com Doença de Crohn?

A enzima tiopurinametiltransferase (TPMT) é crucial no metabolismo da azatioprina. Uma alta atividade da TPMT desvia o metabolismo para a formação de 6-metilmercaptopurina (6-MMP), um metabólito hepatotóxico, e reduz a formação de 6-tioguanina (6-TG), o metabólito ativo e imunossupressor, diminuindo a eficácia e aumentando o risco de toxicidade hepática.

Como a adição de alopurinol beneficia o tratamento com azatioprina na Doença de Crohn?

O alopurinol, um inibidor da xantinaoxidase, desvia o metabolismo da azatioprina para a via da 6-tioguanina (6-TG), aumentando a formação do metabólito ativo e reduzindo a produção de 6-metilmercaptopurina (6-MMP). Isso melhora a eficácia terapêutica, diminui a atividade da doença e reduz o risco de hepatotoxicidade.

Quais são os riscos e benefícios da combinação de azatioprina e alopurinol?

Os benefícios incluem maior eficácia imunossupressora, redução da atividade da doença, menor necessidade de corticosteroides e diminuição da hepatotoxicidade. O principal risco é a mielossupressão, que exige monitoramento rigoroso, pois o aumento de 6-TG pode levar a leucopenia e trombocitopenia.

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