Genética da Acondroplasia: Herança, FGFR3 e Letalidade

SMS Curitiba - Secretaria Municipal de Saúde de Curitiba (PR) — Prova 2026

Enunciado

Sobre a herança genética da acondroplasia, assinale a alternativa CORRETA:

Alternativas

1. A) Trata-se de uma herança autossômica recessiva.
2. B) Em 20% dos casos são mutações genéticas novas, ou seja, não herdadas.
3. C) Acondroplasia homozigótica é considerada letal.
4. D) O gene envolvido é o FGFR3, envolvido também na síndrome de Patau.

Pérola Clínica

Acondroplasia = Autossômica Dominante + FGFR3 + Homozigose Letal.

Resumo-Chave

A acondroplasia é a forma mais comum de nanismo; embora 80% dos casos surjam de mutações de novo, a herança é dominante e a presença de dois alelos mutados (homozigose) é incompatível com a vida.

Contexto Educacional

A acondroplasia é a displasia óssea mais frequente, caracterizada por nanismo desproporcional. Geneticamente, é um exemplo clássico de herança autossômica dominante onde a homozigose é letal, um conceito importante em aconselhamento genético para casais onde ambos os parceiros são acondroplásicos (risco de 25% de letalidade, 50% de filho acondroplásico e 25% de estatura normal). O diagnóstico é clínico e radiológico, mas a confirmação molecular foca no gene FGFR3 (cromossomo 4p16.3). Além das questões de estatura, médicos devem estar atentos a complicações como estenose do forame magno, apneia obstrutiva e hidrocefalia, que derivam do crescimento ósseo alterado na base do crânio e coluna. O entendimento da via do FGFR3 permitiu recentemente o desenvolvimento de novas terapias, como o vosoritida, que visa antagonizar a sinalização inibitória do receptor.

Perguntas Frequentes

Qual o padrão de herança da acondroplasia?

A acondroplasia possui um padrão de herança autossômica dominante com penetrância completa. Isso significa que a presença de apenas um alelo mutado no gene FGFR3 é suficiente para manifestar o fenótipo de nanismo rizomélico. No entanto, um dado epidemiológico fundamental é que aproximadamente 80% dos indivíduos afetados nascem de pais com estatura normal, o que ocorre devido a mutações genéticas novas (de novo) que surgem durante a espermatogênese, frequentemente associadas à idade paterna avançada. Uma vez presente no indivíduo, a mutação pode ser transmitida aos descendentes com 50% de chance em cada gestação.

Por que a acondroplasia homozigótica é letal?

A acondroplasia homozigótica ocorre quando uma criança herda o alelo mutado de ambos os pais (ambos com acondroplasia). Essa condição é extremamente grave e invariavelmente letal no período neonatal ou fetal precoce. O excesso de sinalização inibitória do receptor FGFR3 causa uma falha catastrófica na ossificação endocondral, resultando em membros extremamente curtos e, crucialmente, uma caixa torácica severamente pequena e hipoplásica. A restrição torácica impede o desenvolvimento pulmonar adequado (hipoplasia pulmonar), levando à insuficiência respiratória fatal logo após o nascimento.

Qual a função do gene FGFR3 na acondroplasia?

O gene FGFR3 codifica o Receptor 3 do Fator de Crescimento de Fibroblastos, que atua como um regulador negativo do crescimento ósseo endocondral. Na acondroplasia, ocorre uma mutação de 'ganho de função' (geralmente a substituição G380R), que torna o receptor constitutivamente ativo. Isso significa que o receptor envia sinais constantes para inibir a proliferação e diferenciação dos condrócitos na placa de crescimento. O resultado é um fechamento prematuro ou crescimento desordenado das cartilagens de conjugação, levando ao encurtamento dos ossos longos (especialmente segmentos proximais - rizomelia) e características faciais típicas.

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